從原料藥機械及設備的技術應用層次，闡述我國原料藥設備應根據(jù)全球化市場新變化，加強新技術的應用：研究環(huán)保與節(jié)能及安全技術，發(fā)展自動化技術，加強虛擬技術的應用，實現(xiàn)模塊化設計等。

    關鍵詞：原料藥設備；新技術；發(fā)展；應用

    1引言

    原料藥機械及設備是中國制藥裝備8大類產(chǎn)品之一，包括反應設備、塔設備、結晶設備、分離設備、過濾設備、萃取設備、蒸餾設備、換熱器、蒸發(fā)設備、干燥設備、篩分設備、貯存設備及滅菌設備。眾所周知，我國是原料藥生產(chǎn)大國，但還不是原料藥生產(chǎn)強國。其原因很多，但很重要的一個原因就是原料藥設備的生產(chǎn)和新技術應用與國際高端水平存在一定差距。所以，要提高我國原料藥生產(chǎn)質量水平，除了要從軟硬件上提高生產(chǎn)企業(yè)控制標準外，還應根據(jù)全球化市場新變化，加強原料藥設備新技術的應用，真正與國際接軌。

    2新技術應用

    2.1研究環(huán)保與節(jié)能

    在2007年3月國家環(huán)保總局公布的6066家工業(yè)污染源重點監(jiān)控企業(yè)中，醫(yī)藥企業(yè)占117家，以發(fā)酵類原料藥生產(chǎn)企業(yè)居多，其中部分企業(yè)因為環(huán)保問題而遭停產(chǎn)[1]。所以，挖潛降耗、提高經(jīng)濟效益將成為原料藥生產(chǎn)企業(yè)未來一段時期內的重要工作。下面以幾個實際應用實例來說明在環(huán)保與節(jié)能方面，原料藥設備的發(fā)展及其技術應用。

    2.1.1凍干設備

    2.1.1.1液氮真空冷凍干燥機

    凍干機的制冷系統(tǒng)可以為干燥箱和真空冷凝器提供冷源。其中，以壓縮機制冷凍干機較為常見，但其心臟部件壓縮機常因種種因素而導致很多故障，需要經(jīng)常性的維護。如今，新型液氮真空冷凍干燥機解決了這一問題，如圖1所示，其有效地降低了制冷系統(tǒng)的故障概率。

    液氮凍干機是利用液氮作為冷源給系統(tǒng)進行制冷的一種凍干機，它與普通凍干機不同，其冷源為液氮。而空氣中含有78%的氮氣，因此，液氮的制取十分方便，可以說是取之不盡的一種環(huán)保能源。另外，由于采用液氮制冷，不再使用壓縮機和水冷卻器，所以，噪聲低、運行可靠，無需心臟部件的維護保養(yǎng)，維修簡單，同時耗電減少50%以上[2]，這將會給企業(yè)帶來長遠的經(jīng)濟效益。

    2.1.1.2凍干設備的新型滅菌――室溫下的H2O2消毒

    為了改善企業(yè)生產(chǎn)線的衛(wèi)生狀況，達到一定的消毒條件以避免污染，Vapovac消毒設備公司為凍干設備提供了一種全新的滅菌工藝[3]――在現(xiàn)有真空系統(tǒng)的作用下，使氣態(tài)H2O2被輸送到凍干機的管道中，進行過氧化氫殺菌消毒。這種工藝與其它消毒工藝的顯著區(qū)別在于，氣態(tài)H2O2滅菌過程是在室溫與真空條件下進行的，所以具有如下特點：（1）與其他化學消毒方法相比，減少了人力，也降低了設備受到污染的風險，并且不產(chǎn)生致癌或者導致基因突變的副產(chǎn)品；（2）無需超壓防爆容器，相應降低了使用投入成本；（3）無需附加使用任何氣體分布設備，消毒劑能夠很好地分布在干燥機各個死角里，實現(xiàn)了全方位的消毒工作（這是普通的蒸汽消毒所未能實現(xiàn)的）；（4）與蒸汽消毒相比，降低每個消毒周期中20%的成本和50%的消毒時間。

    2.1.2干燥設備

    2.1.2.1新型螺旋干燥機――干燥與冷卻的組合

    為了能在狹小的空間里實現(xiàn)對藥物“干燥+冷卻”的生產(chǎn)工藝，德國heinen公司設計生產(chǎn)了一種新型螺旋干燥機[4]，如圖2所示，它具有兩套獨立而又很好協(xié)調合作的系統(tǒng)：第一套負責干燥過程，第二套負責冷卻過程。這樣就使得在整個持續(xù)的生產(chǎn)過程中，設備中存在著兩個完全不同的溫度區(qū)域。整個干燥過程是自下而上地進行，而這條自下而上的路徑就是一條螺旋帶。藥物在完成干燥過程之后，在頂端進入冷卻區(qū)開始冷卻。藥物的冷卻過程是在冷卻系統(tǒng)的操縱下，從上至下也是以螺旋狀進行的。如此，藥物經(jīng)過自下而上的干燥和從上至下的冷卻，最后離開設備，被運輸?shù)桨b流水線進行包裝。在干燥機中，大部分采用的空氣都會被整個過程用作循環(huán)空氣，這樣的做法使得整個設備的廢氣排放量被降到最低，從而高效地利用了能源。另外，系統(tǒng)處理空氣的整套設備，包括過濾器、潤濕器、熱交換器、鼓風機、自動控制閥門和活性炭過濾器等都是在獨立的技術空間內操作的，這樣的設計減少了間歇和凈化的時間，也就意味著節(jié)約了生產(chǎn)成本。

    2.1.2.2立式全自動壓濾機――過濾分離與干燥的組合

    隨著產(chǎn)品粒度不斷變細的趨勢，越來越多的制藥企業(yè)在使用低消耗高產(chǎn)出的工藝，其主要部分之一就是脫水方法的先進性，以降低能耗及產(chǎn)品浪費和損耗的程度。芬蘭Larox的全自動固液分離解決方案[5]顯著降低了能耗、水耗、人力需求和廢水處理費用，并提高了產(chǎn)品回收率。Larox立式全自動壓濾機與其他常規(guī)的脫水方式全然不同，它并非采用離心、真空、熱力或其他類似的方法，而是把液壓和可膨脹隔膜組合，如圖3所示，使分離力量最大化，從而以最小的能耗得到更有效的固液分離效果。與離心機、真空過濾機等相比，Larox立式壓濾機可以大幅提高現(xiàn)有干燥機處理能力。例如，濾餅水分降低3%就可以使干燥設備的處理量提高16%。如果無需提高產(chǎn)量的話，可以大幅降低單位干燥能耗（費用/t產(chǎn)品）。

    2.2研究安全應用

    在醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)中，許多原料在生產(chǎn)加工前呈粉狀或散裝物料的狀態(tài)。而粉狀物質與空氣混合形成的含粉塵混合氣常常是易于爆炸的危險品。為了防止生產(chǎn)過程中發(fā)生意外事故，不允許有爆燃危險的原料隨意“流動”。

    圖4為真空負壓輸送系統(tǒng)[6]，由于采用了模塊式的結構設計，使用非常靈活，應用廣泛。它既可以從筒狀容器中抽取原材料，也可以從集裝容器中向各種不同的工藝設備輸送原材料，例如，生產(chǎn)開始階段的混合設備、過濾設備，充填上料設備以及壓片和包裝設備。

    圖5為模塊式粉質原材料真空和壓力運輸系統(tǒng)，它是由粉質原材料運輸系統(tǒng)和原料桶清空系統(tǒng)組合在一起的新系統(tǒng)，能夠使設備原材料的裝卸與周圍環(huán)境完全隔離。與其他多種不能承受壓力沖擊的隔離系統(tǒng)不同，這一新的“復式解決方案”能夠用于承受溫度、壓力或者真空負壓沖擊的反應釜中。即使是在有腐蝕性的環(huán)境中使用時，也只需更換一個耐腐蝕的輸出閥就可以了。

    特點：（1）系統(tǒng)完全沒有電器部件，因此決不會因為電火花而引起爆燃；（2）系統(tǒng)沒有任何旋轉零部件，如軸承等，因此，也沒有摩擦，所以不存在由于摩擦生熱引起爆燃爆燒的情況；（3）可增設專用惰性氣體（如氮氣）保護裝置，以滿足不適合使用標準真空負壓的輸送設備；（4）運輸系統(tǒng)和原料桶清空系統(tǒng)組合（包含CIP），使原料的裝卸與周圍環(huán)境完全隔離；（5）上料系統(tǒng)模塊式結構設計，能使用戶按需選擇并達到最佳配置，防止污染、保障安全。例如，采用真空負壓輸送裝置可將不同的原材料都輸送到混合器中。

    2.3在線技術應用與自動化

    制藥生產(chǎn)過程中的“在線”與生產(chǎn)的實時性是分不開的。要真正做到“在線”（檢測、控制……），必須依靠自動化技術及其應用，以實現(xiàn)實時檢測和過程控制等。

    2.3.1真正在線的CIP、SIP

    隨著藥品生產(chǎn)質量日趨提高，人們越來越注重藥品生產(chǎn)過程中每個工序的可靠性與最終產(chǎn)品污染物的含量，其中很重要的工序就是設備清洗及滅菌。而在位清洗（CIP）和在位滅菌（SIP）的提出給制藥生產(chǎn)設備又提出了更高的要求。然而，目前對有些設備被稱為帶有CIP或SIP是存在著誤區(qū)或混淆視聽的[7～8]，如單有清洗噴頭或單有蒸汽進口，而沒有系統(tǒng)設計；設計不合理和沒有控制程序、控制系統(tǒng)；沒能根據(jù)URS（用戶需求標準）做DQ文件支持等。其實這些都無CIP/SIP意義。真正在線的CIP/SIP應具有控制過程、系統(tǒng)設計，由URS來設計確認、模擬技術設計確定等。

    2.3.2準確監(jiān)測滅菌過程的溫度

    為了保證自動化生產(chǎn)過程的高質量，藥品的生產(chǎn)必須符合非常嚴格的要求，將由微生物污染帶來的風險降到最小。而防止污染的關鍵是對車間和設備進行定期的清洗和殺菌，通過在線消毒過程，用121～135℃的蒸汽清洗15～30min。但溫度測量必須是衛(wèi)生設計的，不允許出現(xiàn)污染積聚物。圖6所示帶有插入式傳感器的標準測量儀表具有精確的測量效果，但同時也有幾項重要的缺陷：（1）必須被焊接到管道系統(tǒng)里，焊接必須被拋光，在大部分細小的焊點處會有微小顆粒污染的風險；（2）會阻礙管道液體的流動；（3）會導致測量值的不一致等。較為理想的解決方案是采用圖7所示管夾式電阻溫度計，它是一種特殊的銀制溫度傳感器，通過持續(xù)的彈力反壓在管路上，被擬合為插入式測量。管夾式電阻溫度計無需焊接，安裝簡便；測量管道溫度時不會影響管道內部，不干擾生產(chǎn)過程，能準確控制溫度，精度高，測量結果具有較高的可重復性，且易于清洗死角、費用低[9]。

    2.3.3在線腐蝕檢測――實現(xiàn)腐蝕的可控性

    腐蝕是原料藥設備不可忽視的現(xiàn)象，其每年都會給企業(yè)帶來不小的經(jīng)濟損失，僅德國由腐蝕而帶來的經(jīng)濟損失總額就高達幾千億歐元[10]。但這些腐蝕損失中的一部分是可以避免的。遺憾的是，在此之前還沒有對腐蝕程度有一個明確清晰的等級劃分，也不能像壓力或溫度那樣直接進行測量，其原因就是未建立起有效的腐蝕檢測方法。然而，隨著微電子技術的不斷發(fā)展，基于“因腐蝕而使電流變化―傳感電極―檢測”原理的SmartCET腐蝕傳感器，如圖8所示，可解決問題。該傳感器是美國InterCorr公司的專利產(chǎn)品，它被視為“電極被腐蝕了的電子部件”[10]。

    腐蝕傳感器可實現(xiàn)如下功能：（1）精確的動態(tài)計算。設備管道腐蝕是一個動態(tài)的變化過程，腐蝕程度不同，系統(tǒng)傳感參數(shù)就不同，從而可通過精確的計算實現(xiàn)動態(tài)測量；（2）腐蝕孔位置的確定，保證測量的可靠性?？锥葱愿g是一種表現(xiàn)方式，它表示在均質材料的局部有不均質的點。在SmartCET腐蝕傳感檢測技術中，根據(jù)不同點測定所反饋的信息，可以確定腐蝕點的缺陷結構，從而實現(xiàn)腐蝕孔位置的確定?？梢?，腐蝕傳感器的使用，可實現(xiàn)腐蝕的可控性。腐蝕檢測已不再是理論上的科學技術，而將成為原料藥設備中實實在在的一個組成部分。

    2.3.4工況診斷和監(jiān)控

    設備的故障停機不僅增加生產(chǎn)成本，而且將可能造成整批產(chǎn)品報廢，為企業(yè)帶來嚴重的損失。所以，設備工況診斷和監(jiān)控技術在制藥等流程工業(yè)生產(chǎn)企業(yè)中的應用不斷增多。

    工況診斷分析有3個層次：簡單監(jiān)控（故障識別）、定位分析（故障位置的分析測定）、診斷分析（故障界定）[11]。例如，對調節(jié)閥及設備管道系統(tǒng)的工況進行監(jiān)控，如圖9所示。（1）利用傳感器對壓力和流量進行監(jiān)控；（2）根據(jù)第一層次得出的設備工作參數(shù)進行分析評判，并進行狀態(tài)注釋說明；（3）所有診斷信息都上傳并予以可視化顯示，便于操作者有目的地采取維護保養(yǎng)措施。

    所以，故障診斷分析系統(tǒng)不只是一個閃爍發(fā)光的LED二極管系統(tǒng)，工況診斷和監(jiān)控技術將成為原料藥設備的實用技術，它可持續(xù)降低設備整個壽命周期內維護保養(yǎng)費用。同時，也可以保證產(chǎn)品的高質量，實現(xiàn)快速、高效的維護保養(yǎng)和維修，提高設備利用率。

    2.4設計方法――應用模擬技術、虛實結合

    在當今的工業(yè)設計中，CAD/CAM/CAE已經(jīng)很普遍，但是模擬技術、虛擬技術在原料藥設備的設計和制造中的應用卻還有待于進一步開發(fā)和深化。事實上，模擬技術與虛擬技術的應用，能使原料藥設備方案的規(guī)劃設計者和生產(chǎn)者獲得多方面的收益。

    2.4.1虛擬模型――一目了然、適時檢驗

    圖10（a）為空氣壓縮機產(chǎn)品，圖10（b）為虛擬設計的空氣壓縮機[12]。通過交互的虛擬現(xiàn)實、可視化設計過程，使規(guī)劃非常易于理解，提高了規(guī)劃設計的質量。同時，在進行規(guī)劃設計時，可進行多方案對比，從中選出最佳方案。通過虛擬原型、利用詳細的模塊，可以進行虛擬裝配、適時檢驗，以檢查各零部件尺寸以及可裝配性，及早地發(fā)現(xiàn)問題，準確地界定可能出現(xiàn)問題的范圍，及早考慮替代方案，及時修改錯誤，方便安全性能檢測；通過虛擬原型，可以進行虛擬試驗，而不用再去做更多的實物試驗，這樣，既節(jié)省了時間又節(jié)約了費用?？梢?，模擬技術將逐漸成為設備規(guī)劃設計的重中之重。

    2.4.2網(wǎng)絡化工作方式――事半功倍

    模擬技術使得工藝流程具有更好的直觀性，可以更方便地進行生產(chǎn)工藝流程分析，因此設計者們在規(guī)劃和設計過程中傾向于利用這種“虛擬的現(xiàn)實場景”與用戶一起進行討論，如圖11所示[13]。而且，在這種虛擬的現(xiàn)實世界中也可以檢測未來設備的性能，對其進行優(yōu)化改進，以節(jié)約日后的設備維護保養(yǎng)和維修時間。虛擬現(xiàn)實的智能設計軟件能使多位設計師同時參與項目的規(guī)劃設計，相互交換意見，共同測試設備，尋找維護保養(yǎng)戰(zhàn)略。

    另外，面向對象的數(shù)據(jù)模型和模塊化設計成為非常有效的整體設計技術，集成規(guī)劃設計使之很快適應不同的應用領域。

    總之，模擬技術、虛擬技術的應用，使設計―調試整個過程更加快速和清晰可讀、項目設計修改快速實現(xiàn)、新設備設計費用明顯地降低，其結果使規(guī)劃項目設計速度可提高30%；項目設計費用可降低40%；項目的投資費用可降低30%[13]。

    2.5結構設計模塊化

    在醫(yī)藥工業(yè)領域，對新設備的需求往往是由幾個因素引起的。首先，生產(chǎn)地域的集中化趨勢日益明顯，隨之而來的是對一些生產(chǎn)線進行必要的重新裝備。其次，含有高活性成分的新藥不斷問世，這也要求對舊設備進行升級換代，以適應新的生產(chǎn)需要，同時又能滿足GMP和FDA條例的規(guī)定。制藥工藝的特點、GMP以及新的生產(chǎn)需要，使制藥裝備產(chǎn)品正從簡單的機電一體化向系統(tǒng)化、模塊化的解決方案發(fā)展，以適應用戶的變化和最快最好的更新產(chǎn)品。

    2.5.1多功能模塊化組合

    模塊化設計是協(xié)調顧客多樣化需求、實現(xiàn)快速響應并降低產(chǎn)品成本的一種有效方法。圖12所示為M5多功能系統(tǒng)，它結合了醫(yī)藥工業(yè)最常用的研磨理念，可以在幾分鐘內轉換成不同功能的研磨機[14]。

    M5多功能系統(tǒng)由標準組件（計量單元、進出料單元、CIP單元、控制單元、機殼結構）和功能單元（螺旋氣流磨、流化床對噴氣流磨、沖擊磨/分級輪組合、超細分級機）組成，通過標準組件和不同的功能單元的組合，可構成不同功能研磨機。如標準組件＋螺旋氣流磨即可形成螺旋氣流磨機組合，如圖13所示；標準組件＋流化床對噴氣流磨即可形成流化床對噴氣流磨機組合，如圖14所示；標準組件＋沖擊磨即可形成超細沖擊磨機組合，如圖15所示。

    可見多功能模塊化組合結構設計靈活機動、組合快速，并能有效隔離和節(jié)省空間。

    2.5.2與工藝相結合的模塊化

    隨著GMP貫徹的深入，制藥裝備產(chǎn)品也正從簡單的機電一體化向與生產(chǎn)工藝操作相結合的模塊化裝置方向發(fā)展[15]，以提高自身設備的技術檔次。

    圖16所示為原料藥結晶設備，其特點在于攪拌形式是應用模塊化方式研發(fā)的：不同的物料類型，攪拌形式也不同，然后通過模塊化設計，利用流體力學分析研究，設計出特殊構造的槳葉，以保障晶體的形成和不破碎，保證設備的合理性和優(yōu)化性。

    圖17所示為模塊化CIP工作站，是根據(jù)CIP工藝流程通過模塊化設計組合而成。其規(guī)格形式多種多樣，涵蓋范圍廣泛，從生物發(fā)酵、中藥材提取、原料藥生產(chǎn)到血液制品設備均可清洗，為制藥企業(yè)設備的清洗驗證提供了有效保障。

    圖18為藥物配料系統(tǒng)集成模塊，是將濃配、稀配、過濾、滅菌、潔凈液體的輸送等工序組合在一個模塊化的裝置上，使系統(tǒng)操作方便、物料密閉運行、減少雙向污染、符合GMP要求。

    圖19為多功能提取濃縮模塊化裝置，它集動/靜態(tài)水提取、動/靜態(tài)醇提取、熱回流提取、索氏提取、滲流提取、水蒸汽蒸餾提取于一體，可完成多種方式的提取過程，是現(xiàn)代工藝技術與傳統(tǒng)提取方式相結合的產(chǎn)物。

    總之，與工藝相結合的模塊化設計，使系統(tǒng)或裝置能按工藝要求進行組合，操作簡化、使用方便，密閉運行、防止污染，并能達到環(huán)保、節(jié)能、符合GMP等要求，是制藥裝備技術創(chuàng)新的方向。

    3結語

    我國加入WTO之后，制藥機械市場變得更加開放，制藥裝備經(jīng)濟正在產(chǎn)生深刻的、根本的并富有光明前途的變革與創(chuàng)新。作為中國制藥裝備主要產(chǎn)品之一的原料藥設備，在這場變革與創(chuàng)新中要獲得令人滿意的發(fā)展，必須符合國家環(huán)保與節(jié)能的導向政策、遵循安全應用規(guī)則、努力發(fā)展自動化技術和虛擬技術的應用、實現(xiàn)模塊化設計，只有這樣，我國原料藥設備的發(fā)展才能真正實現(xiàn)從仿制到自行開發(fā)、再到自主創(chuàng)新，從而與國際接軌并踏入世界先進技術行列。<孫懷遠廖躍華>

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